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Aug 17, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12763 (2023) Citar este artigo

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Docetaxel (Doc) é a base da quimioterapia; no entanto, o tratamento com Doc leva frequente e inevitavelmente à resistência aos medicamentos e à formação de células cancerígenas gigantes poliplóides (PGCCs). Neste estudo, investigamos o efeito do Doc no câncer de pulmão de células não pequenas para explorar o papel dos PGCCs na resistência aos medicamentos e os mecanismos moleculares que regulam essa resistência. Descobrimos que Doc induziu parada do ciclo celular G2 / M e morte celular em células A549 e NCI-H1299. No entanto, muitas células permaneceram vivas e tornaram-se PGCCs, diminuindo a expressão de proteínas reguladoras chave relacionadas com o ciclo celular e a proliferação. Notavelmente, os PGCCs mostraram características típicas de senescência, especialmente regulação positiva da expressão de p21 e p-histona H2A.X. Além disso, o nível de mRNA de IL-1β no fenótipo secretor associado à senescência aumentou significativamente com o desenvolvimento de PGCCs. A inibição da IL-1β reduziu a expressão da p-histona H2A.X e promoveu a poliploidia para aumentar o efeito pró-apoptótico do Doc. Tomados em conjunto, nossos resultados sugeriram que a IL-1β estava envolvida na formação de PGCCs e regulou a senescência dos PGCCs, o que contribuiu para a resistência aos medicamentos ao Doc. Portanto, direcionar a IL-1β em PGCCs pode ser uma nova abordagem para superar a resistência aos medicamentos.

O câncer de pulmão é um tumor maligno comum em todo o mundo, entre os quais o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por aproximadamente 85% e é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer1. A quimioterapia é um dos tratamentos tradicionais e o Doc é a base da quimioterapia para NSCLC2. Em muitos casos, Doc prolonga a sobrevida global e livre de progressão, mas também leva inevitavelmente à resistência aos medicamentos e à recaída após a quimioterapia3,4. Doc é um agente inibidor de microtúbulos que causa a parada do ciclo celular na mitose, após a qual as células morrem na mitose ou saem de forma aberrante (deslizamento mitótico) e sobrevivem como células poliplóides5. A poliploidia é um mecanismo conservado nas respostas ao estresse, e múltiplos estresses de tratamento, incluindo medicamentos quimioterápicos, podem induzir a poliploidização de células tumorais6, o que leva à formação de PGCCs. Acredita-se que os PGCCs estejam altamente relacionados à resistência à terapia e ao repovoamento tumoral após a terapia7,8. Embora os PGCCs tenham sido descritos há mais de um século e cada vez mais reconhecidos, os mecanismos subjacentes à formação dos PGCCs e o seu papel na resistência aos medicamentos ainda não foram claramente esclarecidos.

A senescência celular é geralmente definida como um estado celular de parada do ciclo celular e inibição proliferativa9. Este processo é cada vez mais reconhecido como um conceito importante na biologia do câncer. A quimioterapia pode induzir a senescência celular, que é um destino diferente da morte celular e pode estar relacionada aos PGCCs10. Na verdade, os PGCCs são sempre acompanhados por um fenótipo senescente, incluindo morfologia celular hipertrófica sem divisão, parada do ciclo celular e atividade aumentada da β-galactosidase . Além disso, os PGCCs constituem uma subpopulação transitoriamente senescente de células cancerígenas que surgem em resposta à quimioterapia12. Embora as células senescentes percam a capacidade de proliferar, elas permanecem vivas e retêm a atividade metabólica10. Assim, os PGCCs podem escapar do destino da morte através de um mecanismo especial no qual adquirem um fenótipo senescente.

As células senescentes sofrem alterações metabólicas e secretam uma série de fatores ativos, chamados de fenótipo secretor associado à senescência (SASP)13. Acredita-se que as citocinas inflamatórias no SASP sejam críticas para o desenvolvimento do câncer e a aquisição de resistência aos medicamentos14. A IL-1β é uma importante citocina inflamatória e os tratamentos anticancerígenos são capazes de promover a produção de IL-1β15. Estudos recentes demonstraram que a IL-1β pode ser produzida diretamente pelas células tumorais, o que leva à falha do tratamento16. Embora a IL-1β esteja frequentemente relacionada com a resistência aos medicamentos, o papel da IL-1β na resistência aos medicamentos ainda não está claramente esclarecido.